Update Nitrosamine 2025

Verunreinigungen mit den potenziell krebserregenden Nitrosaminen wurden erstmals im Jahr 2018 in einer Reihe von Sartanen entdeckt, was zu zahlreichen Rückrufen und einem europaweiten Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG führte. Zulassungsinhaber wurden aufgefordert, ihre Herstellungsverfahren zu überprüfen und notwendige Änderungen vorzunehmen, um das Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), die Arzneimittelbehördenleiter (HMA) und die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und Dezentrale Verfahren (CMDh) haben Dokumente im Zusammenhang mit der Umsetzung des Artikel 5(3) - Verfahrens der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln veröffentlicht. Diese Dokumente werden regelmäßig aktualisiert.

Die Risikobewertung von Nitrosaminen in Wirkstoffen und Arzneimitteln ist entscheidend, da sie als wahrscheinliche Humankarzinogene eingestuft werden und somit ein potenzielles Gesundheitsrisiko darstellen. Ziel der Risikobewertung ist es, ein zusätzliches Lebenszeitrisiko für eine Krebserkrankung von mehr als 0,001% durch Nitrosamine in Arzneimitteln zu vermeiden.

Bei den zunächst durchgeführten Risikoanalysen handelte es sich zunächst um einfache Nitrosamin Verbindungen, beispielsweise NDMA und NDEA, die in der Regel über Anpassungen im Herstellungsprozess reduziert werden können. Bei weiteren Analysen wurden zusätzlich komplexere Nitrosamin Verbindungen identifiziert, die weitaus schwieriger zu bewerten und kontrollieren sind.

Das Q&A-Dokument zum Artikel 5(3)-Verfahren zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln wurde von der EMA und der Koordinierungsgruppe CMDh im Juli 2023 mit wichtigen Änderungen aktualisiert. Bei dieser Aktualisierung wurden für einige Nitrosaminverunreinigungen neue bzw. aktualisierte Grenzwerte sowie neue Methoden zur Bestimmung der Grenzwerte neuer Nitrosaminverunreinigungen veröffentlicht. Die Schritt 2 Einreichungen zu Arzneimitteln, die von diesen Nitrosaminen betroffen sind, sollen in der aktualisierten Vorlage erneut eingereicht werden, um (erneut) zu bestätigen, unter welchem Szenario die Arzneimittel gemäß den neu veröffentlichten Grenzwerten eingestuft werden sollten.

Im Juli 2024 wurde das Nitrosamin-Q&A-Dokument „Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 - Questions and answers for marketing authorisation holders / applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products“ der EMA/CMDh erneut überarbeitet und auf der Webseite der EMA unter dem Punkt „Questions and Answers“ veröffentlicht.

Im September 2024 hat die U.S. FDA auf Ihrer Webseite die Revision 2 des Dokumentes „Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs“ veröffentlicht. Diese „Guidance for industry“ ersetzt die Vorgängerversion vom 24. Februar 2021, und wurde ohne Kommentierungsphase publiziert, zusätzlich stellt die FDA auf einer separaten Webseite aktuelle Informationen und Anpassungen im Zusammenhang mit dem „Guidance Document“ zur Verfügung.

Das Update soll eine Übersicht über die aktuellen regulatorischen Aspekte geben und die Frage klären, wo wir heute stehen und welche Maßnahmen bei einem potentiellen Risiko einer Nitrosamin-Kontamination zu treffen sind.

Folgende Themen werden im Webinar adressiert:

• Entwicklung der EMA-Leitlinien von 2018 bis heute 
• Bewertung von Nitrosaminen in den Arzneibüchern (USP, Ph. Eur.) 
• EDQM-Strategie: CEP 2.0 Einreichung 
• Risiko Bewertung aus der Sicht anderer Behörden 

Dauer: ca. 90 Minuten
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Englisch
Referenten: Dr. Helmut Buschmann & Dr. Norbert Handler

Hinweis zum Kontingentabruf: Bei Buchung dieses hier beschriebenen Webinars wird je Teilnehmer eine Einheit abgezogen.

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