Einfach-, Doppel-, Mehrfachbestimmungen und Vorgehen bei OOS-Resultaten in der Pharmazeutischen Qualitätskontrolle

Im Mai 2022 hat die FDA eine Revision ihrer Leitlinie zur Untersuchung von OOS-Ergebnissen publiziert. https://www.fda.gov/media/158416/download

Reflektiert diese überarbeitete Fassung den Stand von Wissenschaft und Technik und widerspiegeln sich darin die Diskussionen der letzten Jahre zur Varianz analytischer Prüfverfahren und dem Konzept von Mehrfachbestimmungen? Ich meine klar: NEIN. Es ist zu antizipieren, dass die Leitlinie erneut zu Diskussionen mit FDA-Inspektoren und im Zweifelsfall zu nicht sachgerechten OOS-Regelungen in pharmazeutischen Unternehmen führen wird.

Warum?
Die revidierte Fassung enthält eine Reihe von Präzisierungen und Querverweisen auf den Code of Federal Regulations; im Wesentlichen ist der Text gegenüber der Fassung aus dem Jahr 2006 gleichgeblieben. Neu gefasst wurde das Kapitel "Cautions", das auch in der Vergangenheit immer wieder Anlass zu Fehlinterpretationen gab. Das betrifft spezifizierte Mehrfachbestimmungen mit einer Mittelwertbildung und der Vorgabe, dass der Mittelwert als "final analytical result" mit der Spezifikation abgeglichen wird. Wie es auch im Kapitel <1010> der USP beschrieben wird. In der alten Fassung wurde unter "Cautions" bereits konstatiert "In cases where a series of assay results (to produce a single reportable result) are required by the test procedure and some of the individual results are OOS, some are within specification, and all are within the known variability of the method, the passing results are no more likely to represent the true value for the sample than the OOS results. For this reason, a firm should err on the side of caution and treat the reportable average of these values as an OOS result, even if that average is within specification. This approach is consistent with the principle outlined in the USP General Notices that an official article shall comply with the compendial standard any time a compendial test is applied. Thus, every individual application of the official test should be expected to produce a result that meets specifications." In dieser Formulierung konnte der Text einerseits so interpretiert werden, dass es Mehrfachbestimmungen ohne Mittelwertbildung betrifft, oder auch bezogen auf die letzten beiden Sätze für Arzneibuchverfahren anwendbar ist. In der revidierten Fassung werden nun die Fälle, in denen es aus Sicht der Autoren der Leitlinie erlaubt ist, dass bei spezifizierten Mehrfachbestimmungen Einzelwerte OOS sind, auf solche Fälle beschränkt, in denen eine Probe (nach erfolgter Probenvorbereitung) mehrfach analysiert wird. In allen anderen Fällen müssen alle Einzelwerte einer Mehrfachbestimmung der Spezifikation entsprechen. Eine solche Sichtweise konterkariert das Wesen einer Mehrfachbestimmung mit der nicht nur die analytische Variabilität reduziert werden soll, sondern auch die Qualität des analytischen Ergebnisses verbessert werden soll, das einen Schätzwert des wahren Wertes abbildet.

Eine gute Gelegenheit sich mit der Thematik „Einfachbestimmungen, Doppelbestimmungen und Mehrfachbestimmungen sowie OOS-Ergebnissen“ zu befassen.

Dauer: ca. 110 Minuten
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch und Englisch

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