Die neue ANVISA Guideline RDC 964/2025 für die Planung und Durchführung von „Forced Degradation“ Studien – sicher nicht nur eine brasilianische Angelegenheit

Die von der ANVISA am 20. Februar 2025 veröffentlichte RDC 964/2025 ersetzt die bisherigen Anforderungen an die „Forced Degradation“-Studien gemäß RDC 53/2015 (und deren Überarbeitung RDC 171/2017) und gleicht die Anforderungen an solche Studien an internationale (ICH-)Standards wie z. B. der ICH Q1A(R2) an. Die nun gültige ANVISA Richtlinie legt umfassendere und detailliertere Vorgaben für die Planung, Durchführung und Berichterstattung von Studien zur forcierten Degradation von Arzneimitteln mit synthetischen und halbsynthetischen Wirkstoffen (APIs) fest. Diese Guideline ist weltweit das einzige Dokument einer Behörde, das die Thematik detailliert adressiert. Die Guideline etabliert damit über Brasilien hinaus die Standards für derartige Studien und muss als „Best Practice Guide“ angesehen werden. Im Lichte der Forderung nach Studien zum forcierten Abbau (auch als „Stressstudien“ bezeichnet) in der alten und neuen ICH-Q1-Leitlinie und in den ICH-Leitlinien Q2, Q3A, Q3B und Q14 erscheint es unabdingbar, sich mit den Vorgaben in den ANVISA-Leilinien vertraut zu machen und Studien zu potenziellen Abbauprodukten entsprechend zu planen. 

Hilfreich dabei ist auch der parallel zur RDC 964/2025 veröffentlichte ANVISA -Leitfaden Guia 79 (Version 1, 28. März 2025). Der soll zu einer konsistenten Harmonisierung der Abbaubedingungen und der wissenschaftlichen Interpretation der Ergebnisse beitragen. Es handelt sich um eine technische Anleitung in der praktische Aspekte der Studienplanung, insbesondere die Auswahl der Stressbedingungen, die Erwartungen an die Berichterstattung und die Kriterien zur Identifizierung von Verunreinigungen erläutert werden. Es werden klare Rahmenbedingungen für die Identifizierung, Meldung und Qualifizierung von Abbauprodukten vorgegeben. 

So wird der Anwendungsbereich erweitert und sehr viel klarer dargestellt. RDC 964/2025 gilt für Arzneimittel mit synthetischen/halbsynthetischen Wirkstoffen, einschließlich Kombinationspräparaten mit solchen Wirkstoffen. Ausgenommen sind explizit die Hilfsstoffe, Biologika, Peptide, Oligonukleotide und andere „atypische“ Wirkstoffe. Auch wenn das fertige Arzneimittel im Vordergrund steht, werden aber auch die Rahmenbedingungen der Studien zu den Wirkstoffen weiter präzisiert und harmonisiert. So gehört zu den Anforderungen auch die Durchführung von Degradationsstudien an mindestens einer Charge des Arzneimittels, sowohl mit dem reinen Wirkstoff als auch in der finalen Formulierung. Es sind konsistente Stressbedingungen für den Wirkstoff und dem fertigen Arzneimittel erforderlich, einschließlich der Einwirkung von Hitze, Feuchtigkeit, Säuren, Basen und oxidierenden Lösungen. 

Insbesondere für die Durchführung der Oxidationsstudien müssen Autooxidationsversuche mit Radikalinitiatoren zwingend zusätzlich berücksichtigt werden. Damit erhöht sich die Anzahl der Oxidationstests von zwei auf drei (Peroxid, Metall und Autooxidation). 

Außerdem ist es nicht mehr erforderlich, dass exakt 10% des Wirkstoffs abgebaut werden, um eine wirksame forcierte Abbaubedingung nachzuweisen (wie es in der bisherigen ANVISA-Praxis der Fall war). Solange nachgewiesen werden kann, dass alle relevanten Abbaureaktionen vorliegen, ist der Nachweis eines 10%igen Wirkstoffabbaus nicht mehr erforderlich. Stattdessen müssen die Bedingungen wissenschaftlich begründet sein, um einen ausreichenden Abbau zur Erkennung relevanter Abbauprodukte zu erzielen. 

Allerdings haben sich auch die Anforderungen an analytische Methoden erhöht. Bei der Durchführung der forcierten Stress-Studien muss unbedingt neben der Dokumentation der Peak-Reinheit auch der Nachweis erbracht werden, dass die chromatographischen Analyseverfahren auch stabilitätsindizierend sind. Die Eignung der Stabilitätsindikatormethode muss durch Daten dokumentiert sein. 

Bisher waren akzeptierte Abweichungen von der exakten Massenbilanz nur in sehr seltenen Ausnahmefällen möglich. Die neue Verordnung (EG) Nr. 964/2025 ermöglicht nun eine breitere wissenschaftliche Begründung von Abweichungen. 

Außerdem sollen wissenschaftliche Begründungen für Ausnahmen von den Prüfpflichten bei entsprechender Datenlage auf breiter Ebene zukünftig akzeptiert werden. So können zum Beispiel Flüssigphasenstudien für feste pharmazeutische Darreichungsformen entfallen, wenn die Ergebnisse und die Datenlage der forcierten Abbauprüfung insgesamt die erforderliche Stabilität belegen. 

Diese Änderungen und Anpassungen unterstreichen einen risikobasierten Ansatz zur Verunreinigungskontrolle, der mit modernen regulatorischen Erkenntnissen und den Prinzipien des Qualitätsmanagements durch Design (QbD) übereinstimmt. 

Neben den beschriebenen Änderungen der ANVISA Richtlinie und deren praktische Bedeutung für die Dokumentation der Qualitätsdossiers wird auch versucht, praktische Hinweise für das Design und die Durchführung von solchen stressinduzierten Stabilitätsstudien im Lichte der EMA und FDA-Anforderungen zu geben.

Wer sollte teilnehmen?
Das Webinar richtet sich nicht nur an die Zulassungs-, sondern auch an Entwicklungsabteilungen, um sicher zu stellen, dass so früh wie möglich fundierte Daten zum gewünschten Stabilitätsdesign generiert werden.

Dauer: ca. 60 Minuten
Vortragssprache: Deutsch | Folien: Deutsch und Englisch
Referenten: Dr. Helmut Buschmann & Dr. Norbert Handler

Hinweis zum Kontingentabruf: Bei Buchung dieses hier beschriebenen Webinars wird je Teilnehmer eine Einheit abgezogen.

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