Der Begriff “Good Distribution Practice” (GDP) umfasst die grundlegenden Richtlinien für Vertrieb und Transport von Arzneimitteln. Es geht hierbei konkret um Maßnahmen, die deren Qualität und Sicherheit gewährleisten. Für Unternehmen der Pharma-Branche ist die Einhaltung der “Guten Distributionspraxis” dementsprechend von höchster Bedeutung.
Sie basiert im Wesentlichen auf EU-Leitlinien und Verordnungen:
1. EU-GDP Guideline 2013/C 343/01 für Humanarzneimittel
2. EU-GDP-Guideline 2015/C 95/01 für Wirkstoffe für Humanarzneimittel
3. EU-Verordnung 2019/6 und die spezifischen Durchführungsverordnungen (EU) 2021/1248 (für Tierarzneimittel selbst) sowie (EU) 2021/1280 (für Wirkstoffe für Tierarzneimittel)
Hieraus wird ersichtlich, dass es nicht „die eine“ GDP-Leitlinie gibt, sondern, dass einerseits eine prinzipielle Unterscheidung zwischen Arzneimittel und Wirkstoffen notwendig ist, und andererseits zwischen Human- und Tierarzneimitteln.
Auf den Punkt gebracht: Allen Regelungen basieren auf zwei Grundprinzipien: Schutz des Patienten durch Absicherung der legalen Lieferkette vor Fälschungen und Erhalt der Qualität von Arzneimittel während Transport und Lagerung.
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Die EU-Leitlinie zu Wirkstoffen beschäftigt sich hauptsächlich mit den Erfordernissen, die während des Transportes und der Lagerung von Wirkstoffen (hauptsächlich aus Drittstaaten wie z.B. Indien oder China) eingehalten werden sollen. Da Wirkstoffe im Zuge der Herstellung von Arzneimittel genutzt werden, kommt insbesondere dem Erhalt der ursprünglichen Qualität der Wirkstoffe während des Transport- und Lagerprozesses eine hohe Bedeutung zu.
Die EU-Leitlinie für Humanarzneimittel, steht meist im Fokus, wenn man über GDP im Allgemeinen spricht. Dieser Leitlinie kommt eine besondere Bedeutung zu, weil sie direkt die Sicherheit des Patienten schützen soll. Dabei liegt ebenfalls ein hoher Stellenwert auf dem Erkennen und Vermeiden von Produktfälschungen, unter anderem durch die Überwachung der Lieferketten.
Die jüngste EU-Verordnung zur Regelung der guten Vertriebspraxis für Tierarzneimittel schließt die bislang vorhandene Lücke in Bezug auf Veterinärarzneimittel.
Insbesondere bei den heute üblichen globalen Lieferketten mit verschiedenen Verkehrsträgern (Straße, Schiff, Flugzeug und Schiene) muss der jeweilige Transportfall genauer betrachtet werden, insbesondere auf die spezifischen Risiken, die sich darin im Einzelfall für die Qualität und Unversehrtheit des Arzneimittels oder auch des Wirkstoffs ergeben. Es gibt daher auch keinen Königsweg zur GDP – vielmehr spielen sehr viele Faktoren eine Rolle, um zu bewerten, welche Risiken zu beachten, und durch geeignete Maßnahmen zu minimieren sind.
Jürgen Ortlepp ist Diplomingenieur und arbeitet seit über 20 Jahren in der Qualitätssicherung gemäß ISO 9001, GMP und GDP (seit 2013). Er ist Leiter der Qualitätssicherung und Zulassung bei Pierre Fabre Pharma GmbH für den DACH-Raum.
Die Gute Herstellungspraxis (GMP, Good Manufactoring Practice) regelt die Anforderungen an Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln. Dies gilt auch für die Herstellung von Klinikmustern (zur klinischen Prüfung). GMP ist die Summe aller Maßnahmen und Vorkehrungen, die ein pharmazeutische Hersteller treffen muss, damit Arzneimittel in der bestmöglichen Qualität hergestellt werden. Der GMP-Prozess startet mit der im Zulassungsdossier beschriebenen Herstellungsstufe und endet mit der Freigabe durch eine sogenannte „Sachkundige Person“ (oder auch QP, Qualified Person). An ihre Qualifikation sind enge Anforderungen geknüpft, und die Freigabe (genauer: Marktfreigabe) ist im Arzneimittelgesetz eindeutig definiert.
Mit dem Schritt der Freigabe endet automatisch der GMP-Prozess. Dieser Schritt markiert exakt die Zäsur zwischen GMP und GDP. Kurz: Nach der Freigabe beginnt die Lagerung und Distribution des Fertigarzneimittels. Damit wechseln auch die Verantwortlichkeiten: Waren innerhalb der GMP die Leitung der Herstellung und die Leitung der Qualitätskontrolle – neben der QP – die Garanten für die ordnungsgemäße Herstellung und Prüfung des Arzneimittels, so geht die Verantwortung jetzt auf „Verantwortliche Person (VP)“ (im Englischen RP, Responsible Person) über. Die Verantwortlichkeiten der VP sind u.a. in der EU-Leitlinie für Humanarzneimittel genau beschrieben. In Deutschland spricht man oft vom sogenannten „Großhandelsbeauftragten“, der diese Funktion ausübt. Die Rechtsgrundlage für den Großhandel mit Arzneimittel sind u.a. im Arzneimittelgesetz (hier wesentlich §52) geregelt.
Jürgen Ortlepp:
"Erfolgt NACH der QP-Freigabe und damit innerhalb des Regimes von GDP ein zusätzlicher Herstellungsschritt (z.B. Umpacken, Umlabeln etc.), so führt dieser Herstellungsschritt erneut zu einer notwendigen Freigabe durch eine QP, selbstverständlich muss hierfür auch eine behördliche Herstellungserlaubnis vorliegen."
Zusammenfassung: Mit der Freigabe eines Arzneimittels durch die QP, wechselt das regulatorische Regime von GMP zu GDP. Wird danach ein Herstellungsschritt durchgeführt, dann verläuft der Wechsel exakt in die andere Richtung.
Die EU-GDP-Leitlinie zu Humanarzneimittel (und dem Wesen nach auch für Tierarzneimittel) wendet sich an Großhändler von Arzneimitteln als Marktakteure. Während bei Humanarzneimitteln mit dem Großhandel eine Gewinnerzielungsabsicht unterstellt wird, liegt bei Tierarzneimitteln diese Einschränkung nicht vor.
Im Folgenden sollen die Kapitel der EU-GDP-Leitlinie für Humanarzneimittel beleuchtet und erläutert werden:
Dieser Abschnitt beschreibt als essentielle Voraussetzung für den Großhandel mit Humanarzneimitteln, das Vorhandensein eines umfassenden, geeigneten und wirksamen Qualitätsmanagementsystems, um sicherzustellen, dass die Qualität der Arzneimittel abgesichert wird. Großhändler müssen daher ein robustes Qualitätsmanagementsystem (QMS) implementieren, um die Einhaltung der GDP-Standards (im Übrigen relativ ähnlich zu GMP) zu gewährleisten.
Im Allgemeinen werden hier die Anforderungen zur Qualifikation und Schulung des Personals, das in der Lagerung und dem Vertrieb von Arzneimittel tätig ist, beschrieben. In Kapitel 2.1 ff werden darüber hinaus explizit die Qualifikationsanforderungen und die Verantwortung der Verantwortlichen Person genannt. Großhändler müssen sicherstellen, dass ihr Personal angemessen geschult und qualifiziert ist, um die GDP-Anforderungen zu erfüllen.
Hier werden die Anforderungen an die Qualifizierung von technischem Gerät (also z.B. einem Klimagerät) oder an Lager- und Transporteinrichtungen definiert. Es gibt eine große Schnittmenge zu GMP. Großhändler müssen geeignete Lager- und Transportbedingungen definieren und deren Einhaltung sicherstellen sowie geeignete Ausrüstungsgegenstände bereitstellen, um die Qualität der Produkte zu gewährleisten.
Dieser Abschnitt beschreibt die Wichtigkeit einer genauen und umfassenden Dokumentation aller Prozesse und Arbeitsschritte. Die Schnittmenge zu GMP ist hier besonders groß, da die Gute Dokumentationspraxis allen GxP-Prozessen inhärent ist.
Großhändler müssen daher alle relevanten Informationen dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit und Compliance sicherzustellen. Insbesondere ist die Einhaltung des ALCOA-Prinzips – wenngleich nicht explizit gefordert – Grundlage einer guten Dokumentationspraxis im Sinne der Verlässlichkeit von Daten.
In diesem Abschnitt werden die operativen Prozesse der Lagerung und des Transports von Arzneimittel beschrieben. Dies betrifft insbesondere Arzneimittel mit besonderen Anforderungen (z.B. Kühl-, Tiefkühlpflichtige Arzneimittel). Großhändler müssen daher standardisierte Betriebsabläufe definieren und einhalten, um die Qualität der Arzneimittel während des gesamten Vertriebsprozesses zu sichern.
Eine Hauptmotivation zur Generierung der EU-GDP-Leitlinie war die Eindämmung von manipulierten und gefälschten Arzneimittel. Sie ergänzt daher die im allgemeinen Sprachgebrauch als „Fälschungsrichtlinie“ bekannte Regelung der EU. Explizit sollen Verfahren zur Bearbeitung von Reklamationen, Rückgaben, der Erkennung von Fälschungen und der Durchführung von Rückrufen beim Großhändler etabliert und auf Wirksamkeit hin untersucht sein.
Die EU-GDP-Leitlinie ist im Wesentlichen eine Leitlinie zur Steuerung logistischer Prozesse. Aufgrund der Vielzahl und Diversität der Transportmodi (die häufig über Drittparteien, „3rd parties“ abgewickelt werden, existieren eine Reihe von Anforderungen an die Kontrolle und Überwachung von ausgelagerten Tätigkeiten. Großhändler müssen daher sicherstellen, dass alle ausgelagerten Tätigkeiten den GDP-Standards entsprechen und dass Drittparteien qualifiziert sind (analog zu GMP).
Die Wirksamkeit und Eignung des eigenen QM-Systems muss regelmäßig überwacht werden. Großhändler müssen daher regelmäßige Selbstinspektionen durchführen, um kontinuierliche Verbesserungen und Compliance sicherzustellen.
Dieses Kapitel hat eine hohe Praxisrelevanz, weil darin Anforderungen an einen sicheren und effektiven Transport von Arzneimittel definiert werden. Großhändler müssen daher sicherstellen, dass der Transport von Arzneimittel unter Bedingungen (Temperatur, Schock, etc.) erfolgt, die ihre Qualität nicht nachteilig beeinträchtigen.
In diesem Abschnitt werden die Anforderungen an Arzneimittelvermittler („Broker“) definiert.
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Die GDP beschäftigt sich mit logistischen Prozessen. Diese sind geprägt durch Diversität, Einzigartigkeit der Abläufe und sehr viele Prozessbeteiligte.
Zudem unterliegt der Großhandel mit Arzneimittel gesetzlichen Vorschriften. So ist das Vorhandensein einer Großhandelserlaubnis und einer Bezugsberechtigung des Kunden zwingend erforderlich. Zusätzlich ist für einen Großhändler und für das Lager für Arzneimittel ein GDP-Zertifikat erforderlich. In Deutschland sind die Überwachungsbehörden der Länder für die Ausstellung dieser Zertifikate verantwortlich. Wird das GDP-Zertifikat nicht erteilt, oder wird es zurückgezogen, dann stoppt der GDP-Prozess und damit der Großhandel.
Zudem müssen sich Großhändler davon vergewissern, dass der Kunde, der beliefert werden soll, auch bezugsberechtigt ist. Konkret ist also zu überprüfen, ob der Kunde entweder selbst im Besitz einer Großhandelserlaubnis ist, ein GDP-Zertifikat besitzt, oder ob es sich beispielsweise um eine bezugsberechtigte Apotheke handelt.
Da jeder einzelne Transportprozess individuell verläuft und niemals zu 100% vorausgesagt werden kann, kommt dem Risikomanagement eine besondere Bedeutung zu. Logistische Prozesse sind zwar steuerbar, aber von vielen Unwägbarkeiten geprägt:
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Aus oben genannten Konstellationen ergibt sich fast zwangsläufig, dass es während der Lagerung, aber viel öfter während des Transportes zu Abweichungen kommt. In der Hauptsache handelt es sich dabei um Temperaturabweichungen. Diese können sehr vielfältige Ursachen haben:
Das Problem dabei: CAPA Maßnahmen sind schwer zu definieren, weil die Bedingungen so unterschiedlich sein können. Daher gilt der Grundsatz: Aktive Temperierung hat Vorrang vor passiver. Allerdings sind die Kostenunterschiede dabei erheblich, so dass fallweise und immer risikobasiert entschieden werden sollte.
Jürgen Ortlepp:
"Die logistischen Abläufe innerhalb GDP stellen eine besondere Herausforderung an ein funktionierendes Qualitätsrisikomanagement dar. Da jeder einzelne Logistikprozess seine eigene Variabilität aufweist, gibt es keinen Königsweg und auch kein Generalrezept. Die konsequente Anwendung eines risikobasierten Konzeptes ermöglicht dennoch ein effizientes, aber vor allen Dingen, effektives Qualitätsmanagement."
Kommen wir zu den typischen „Fallstricken“ die innerhalb GDP (und nicht nur da) lauern:
1. Drittvergaben werden nur unzureichend dokumentiert und überwacht.
2. Qualitätssicherungsvereinbarungen sind nicht akkurat und eindeutig verfasst (das typische „Doppelkreuz“ bei Auftraggeber und -nehmer ist nur ein Beispiel)
3. Der vorgeschriebene jährlich Mock-Recall (also das Üben eines Rückrufes, sofern es keinen echten gab) wird nicht durchgeführt.
4. Die VP ist nicht (ausreichend) in die Vertragsgestaltung und bei der Qualifizierung der Lieferanten eingebunden.
5. Kalibrierintervalle werden nicht eingehalten, oder sind erst gar nicht definiert.
6. Kalibrierabweichungen werden nicht in die Bewertung der Temperaturkonformität einbezogen.
7. Audits werden nicht (fristgerecht) durchgeführt.
8. Das Personal wird nicht adäquat trainiert.
9. Es werden keine oder inadäquate Vorbeugemaßnahmen festgelegt.
10. Ein Qualitätsrisikomanagement (z.B. nach ICH Q9) existiert nicht, oder nur auf dem Papier.
Diese Liste ließe sich noch beliebig fortführen, und darf als Beleg dafür gelten, wie anspruchsvoll „Pharmalogistik“ nach GDP ist.
Die Einhaltung der GDP-Regeln erfolgt in mehreren Stufen und Schritten:
Zunächst einmal ist der pharmazeutische Großhändler dazu verpflichtet, die Einhaltung der GDP-Grundsätze zu überwachen, beispielsweise durch Selbstinspektionen
Selbstverständlich führen auch Kunden des Großhändlers Audits durch, um die Einhaltung der GDP zu überprüfen.
Mit Abstand am wichtigsten ist und bleibt natürlich die behördliche Überwachung durch die zuständige Länderbehörde. Diese Behörde ist auch die einzige Stelle, die ein GDP-Zertifikat ausstellen darf.
Die Vielzahl der Anbieter, die ihre Dienstleistung als „GDP-zertifiziert“ anbieten, sind entweder überhaupt nicht in der behördlichen Überwachung erfasst (z.B. regelhaft alle Transportdienstleister) oder hat die Zertifikate über Drittanbietern erhalten. Die Aussagekraft solcher Zertifikate sollte daher immer kritisch analysiert werden.
In unseren Lehrveranstaltungen und inbesondere meinem Webinar sollen die Hintergründe der GDP-Leitlinie zu Humanarzneimittel erläutert und verständlich – und vor allem praxisnah – vermittelt werden.
Unabhängig davon, ob Sie dieses Webinar als Auffrischung oder zum Erwerb der Qualifikation zum Großhandelsbeauftragten nutzen, ist Ihre Teilnahme aufgrund der Praxisnähe und des seit über einem Jahrzehnt erprobten Wissens des Referenten wertvoll für Sie. Der Fokus liegt immer auf der Umsetzbarkeit und der Referenzierbarkeit auf Ihre individuelle Herausforderung innerhalb der „GDP-Welt“.
GDP ist eben keine Theorie, sondern gelebte logistische Praxis: Daher werden die Fakten durch Entsprechungen und Links zur „realen Logistikwelt“ begreifbar und für Sie verwertbar.
Dort erfährt man alles zu GDP und kann sowohl als Einsteiger als auch als Fortgeschrittener wertvolle Erkenntnisse sammeln.
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