06.11.2020

Satelliten-Webinar: Der Valsartan-Skandal - Was haben wir gelernt? Eine Zwischenauswertung

  • Bewertungsbericht der EMA und daraus abzuleitende Maßnahmen und der derzeit vorgesehene Zeithorizont
  • Maßnahmen des EDQM
  • Aktivitäten des BfArM und nationale Maßnahmen
  • Bewertung der Maßnahmen und Konsequenzen für Wirkstoffhersteller, Antragsteller und Zulassungsinhaber
  • Das ein "Lessons-Learned-Papier" der EMA und Ausblick in die Zukunft


In diesem ca. 120 minütigen Satelliten-Webinar werden die Vorgänge und Erfahrungen rund um den sogenannten Valsartan-Skandal erläutert und bewertet sowie Implikationen dargestellt, die sich in der Zukunft ergeben werden.

Wer sollte teilnehmen?

Mitarbeiter im QK-Labor für Wirkstoffe mit kleinen Molekülen, Arzneimittel und Medizinprodukte. Mitarbeiter in RA- oder CMC-Teams, die Daten zu Verunreinigungen dokumentieren und bewerten sowie in Dossiers implementieren. Mitarbeiter, die Stabilitätsdaten bewerten. Mitarbeiter in der Qualitätssicherung mit Schwerpunkt Analytisches Labor und Stabilitätsuntersuchungen.

  • Bei Buchung des kompletten
    ONLINE INTENSIVTRAINING - Update 2020 - Verunreinigungen von chemisch-definierten Wirkstoffen und daraus hergestellten Fertigprodukten
    Regulatorische Anforderungen | Antizipieren | Identifizieren | Spezifizieren | Analysieren | Qualifizieren
    (6-teilige Webinar-Reihe) 
    live oder als Aufzeichnung erhalten Sie dieses Webinar kostenfrei als BONUS dazu.

 

Hintergrundinformation

Der  sogenannten "Valsartan-Skandal" wurde in Deutschland öffentlich als das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) am 04.07.2018 darüber informierte, dass in der Europäischen Union ein chargenbezogener Rückruf von Arzneimittel erfolgt, deren Wirkstoff "Valsartan" von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) produziert wurde. Grund für den Rückruf war eine produktionsbedingte Verunreinigung des Wirkstoffs mit N-Nitrosodimethylamin. Damals lagen noch keine Erkenntnisse darüber vor, ob und in welchen Konzentrationen die Verunreinigung in den hieraus hergestellten Arzneimitteln enthalten ist. Der Rückruf aller betroffenen Chargen erfolgt daher vorsorglich europaweit bis zur Klärung des Sachverhaltes. N-Nitrosodimethylamin (NDMA), gehört zur Gruppe der Nitrosamine und ist vermutlich beim Menschen krebserregend. Ursache war ein neuartiges Syntheseverfahren beim chinesischen Lohnhersteller. Die Produktionsumstellung erfolgte bereits 2012, möglicherweise um die Wirtschaftlichkeit zu steigern. Relativ schnell wurde klar, dass verunreinigtes Valsartan aus den Werken von ZHP nur die Spitze des Eisbergs war. Andere Wirkstoffe aus der Gruppe der Sartane und weitere Hersteller waren betroffen, außerdem wurden nach NDMA noch weitere Nitrosamin-Verunreinigungen gefunden. Zwischenzeitlich hat sich viel getan. Zunächst wurde im Juli 2018 ein Referral-Verfahren (EMEA/H/A-31/1471) gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG initiiert. Anschließend, im September 2019 wurde dann eine wissenschaftliche Bewertung des CHMP (gemäß Artikel 5 (3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestartet ("Artikel-5-Verfahren"). Ziel des Verfahrens war es:

  • Aspekte zu identifizieren, die für Zulassungsinhaber für Humanarzneimittel, die chemisch-synthetisiert Wirkstoffe enthalten, hinsichtlich der Identifizierung des möglichen Vorhandenseins von N-Nitrosamin-Verunreinigungen in ihren Arzneimitteln relevant sind ("call for review");

und

  • alle verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse über N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten zu sammeln, und ihre Auswirkungen auf die sichere Anwendung von Arzneimitteln zu bewerten. Bei dieser Aufgabe konnte der CHMP bei Bedarf die Unterstützung weiterer Experten und Interessenvertreter einholen. Bei einer solchen Bewertung sollte auch geprüft werden, ob der Anwendungsbereich in einer nächsten Phase auf andere Produkte als Humanarzneimittel, die chemisch-synthetische Wirkstoffe enthalten, ausgeweitet werden sollte.

Im Ergebnis ("Final Opinion") hat das CHMP im Juli 2020 mitgeteilt, dass Unternehmen ("companies") – nicht die Wirkstoffhersteller(!) - geeignete Maßnahmen ergreifen sollen, um das Vorkommen von Nitrosaminen zu vermeiden und wenn anders nicht möglich, sicherzustellen, dass die Gehalte unterhalb akzeptabler Grenzen liegen. Das soll durch geeignete Herstellprozesse und eine angemessene Kontrollstrategie sichergestellt werden. Gleichzeitig wurde der zugrunde liegende Bewertungsbericht publiziert. In dem Bewertungsbericht werden alle Aspekte im Zusammenhang des Auftretens von Nitrosaminen in Wirkstoffen diskutiert und aus Sicht des CHMP bewertet. Auf der Basis des Bewertungsberichtes wurden dann Obliegenheiten der Zulassungsantragsteller und/oder Zulassungsinhaber abgeleitet.

Im Juni 2020 veröffentlichte EMA gleichzeitig ein "Lessons-Learned-Papier" zum Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln mit Sartanen als Wirkstoffe, in dem auch Empfehlungen enthalten sind, die dazu beitragen sollen, das Risiko von Verunreinigungen in Arzneimitteln zu verringern und sicherzustellen, dass die Regulierungsbehörden besser auf Fälle unerwarteter Verunreinigungen vorbereitet sind. Diese Empfehlungen gelten für alle Arzneimittel. Sie umfassen:

  • die Entwicklung zusätzlicher Leitlinien zu:
    • die Rollen und Verantwortlichkeiten von Unternehmen, die an der Herstellung von Arzneimitteln beteiligt sind;
    • die Kontrolle von Verunreinigungen;
    • Gute Herstellungspraxis (GMP);
    • Probenahme und Prüfung.
  • Verbesserung der Kommunikation mit Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe;
  • Ausbau der Zusammenarbeit mit internationalen Partnern;
  • Weiterentwicklung der Informationstechnologie-Systeme.

Dabei bleibt jedoch offen mit welcher Verbindlichkeit die EMA und die nationalen Behörden in Europa diese Empfehlungen umsetzen wollen. Bemerkenswert ist, dass die Empfehlungen hinsichtlich der Verantwortlichkeiten wieder den Zulassungsinhaber oder Antragsteller im Fokus haben. So wird in dem Papier ausgeführt, dass für Zulassungsinhaber sowie die Inhaber von Herstellungs- und Einfuhrgenehmigungen wirksame, verhältnismäßige und abschreckende Sanktionen (gemäß Artikel 111 (8) der Richtlinie 2001/83/EG) implementiert werden sollen, wenn die Produktqualität nicht angemessen gewährleistet ist. Auf der anderen Seite werden die Wirkstoffhersteller nur zu einem verbesserten Informationsaustausch "aufgefordert". Dabei sind die Zulassungsinhaber zwar voll verantwortlich für die Qualität ihrer Arzneimittel, einschließlich der Wirkstoffe und anderer Rohstoffe, die im Herstellungsprozess verwendet werden, jedoch sind ihnen nicht alle Informationen über die Herstellung der Wirkstoffe durch die Wirkstoffhersteller zugänglich.

Mit Abschluss des Artikel-31-Verfahrens der EMA versandte das BfArM im April 2019 an alle betroffenen Hersteller von Arzneimittel mit Sartanen, Sartane, die eine Tetrazol-Gruppe enthalten (Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan) sofort wirksame Umsetzungsbescheide mit der Auflage, dass die betroffenen Zulassungsinhaber innerhalb von 2 Jahren sicherstellen müssen, dass die Herstellungsprozesse der für ihre Arzneimittel verwendeten Wirkstoffe auf das potenzielle Risiko der Bildung von N-Nitrosaminen überprüft und gegebenenfalls geändert werden, um das Risiko einer Kontamination mit Nitrosamin so weit wie möglich zu minimieren. Für alle N-Nitrosamine war sofort zu gewährleisten, dass eine Kontrollstrategie für Chargen von Wirkstoffen vorhanden ist, die für ihre Arzneimittel verwendet werden. Dabei finden die in den Bescheiden angeführten Grenzwerte Anwendung. Nach einer Übergangsfrist von zwei Jahren soll für NDMA und NDEA ein Grenzwert von 0,3 ppm umgesetzt sein. Diese Fristen wurden zwischenzeitlich verlängert.

Im Dezember 2019 wurde ein Anhörungsverfahren für Zulassungsinhaber initiiert, die der Aufforderung zur sofortigen Implementierung einer Kontrollstrategie mit den festgesetzten Grenzwerten für N-Nitrosamine bis dato nicht nachgekommen waren und in der Folge auch das Ruhen von betroffenen Zulassungen angeordnet.

Im August 2018 begann das EDQM mit einer vollständigen Überprüfung aller CEPs bzw. CEP-Anträge zu Sartan-haltigen Präparaten. Gleichzeitig wurde eine Kooperation mit den Offiziellen Medizinischen Kontroll-Laboratorien (OMCLs) initiiert, um geeignete analytische Verfahren zum Nachweis von Nitrosamin-Verunreinigungen zu entwickeln. Erste Vorschläge für geeignete Prüfverfahren wurden bereits im September 2018 publiziert. Im Rahmen der Überprüfungen wurden einige bestehende CEPs suspendiert und offensichtlich auch im Rahmen von CEP-Anträgen durch das EDQM von betroffenen Wirkstoffherstellern Daten nachgefordert. Nachdem CEPs für Sartane zeitweise ausgesetzt waren, sind die meisten inzwischen – offenbar nach Einreichung geeigneter Unterlagen durch die CEP-Halter - wieder in Kraft und enthalten dann keinen Grenzwert, wenn vom Halter plausibel gemacht oder nachgewiesen wurde, dass keine Nitrosamin-Verunreinigungen vorkommen können. Welche Grundlagen die jeweiligen Entscheidungen des EDQM dabei haben, ist nicht transparent. Im Oktober 2019 wurde die Risikobewertung zu Nitrosamin-Verunreinigungen auf alle CEPs mit chemisch-synthetischen Arzneimittel ausgeweitet und alle CEP-Halter aufgefordert mit Verweis auf die Vorgaben der EMA eine entsprechende Risikobewertung vorzunehmen. Dafür wurde eine Frist bis zum 31.7.2020 für die im 1. Schritt durchzuführende Risikobewertung gesetzt, in Analogie zu den EMA-Vorgaben sollen die Schritte 2 und 3 dann folgen und bis zum 26. September 2022 abgeschlossen sein.  Im Europäischen Arzneibuch wurden in der Ausgabe 10.0 neue Monographien für Sartane implementiert (Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan), die am 1. Januar 2020 in Kraft getreten sind. Diese enthalten jetzt ein sogenanntes "Production Statement" zur Beurteilung von möglichen Nitrosamin-Verunreinigungen. In diesen Monographien wurden unter Berücksichtigung der jeweiligen Tageshöchstdosen auch die von der EMA etablierten Grenzwerte für Nitrosamine aufgenommen.

Ursprünglich war vom EDQM kommuniziert worden, dass ab dem 1. Januar 2021 die Unternehmen dann nachweisen müssen, dass ihre Produkte keine quantifizierbaren Mengen an NDEA oder NDMA (< 0,03 ppm) aufweisen, das sollte in der Ausgabe 10.3 des Europäischen Arzneibuchs implementiert werden. Nach der Verlängerung der Zeitachsen für die Schritte 1 bis 3 der Maßnahmen ist unklar, ab wann die ursprünglich anberaumte Übergangsfrist von 2 Jahren gilt.

Zudem müssen mittlerweile nicht nur Sartane, sondern alle chemisch synthetischen Wirkstoffe hinsichtlich ihres Risikos, mit Nitrosaminen verunreinigt zu sein, bewertet und überprüft werden. Diese Anforderung wird in die Allgemeine Monographie "Substanzen zur Pharmazeutischen Verwendung" implementiert. Eine entsprechende revidierte Fassung der Monographie wurde im Dezember 2019 publiziert und konnte bis März 2020 kommentiert werden. Darin ist eine Anforderung enthalten, eine Risikobewertung des Herstellungsprozesses durchzuführen und ggf. eine Kontrollstrategie für den Nachweis und die Kontrolle von N-Nitrosamin-Verunreinigungen im Produktionsabschnitt zu implementieren. Die im Entwurf vorgesehene Gültigkeit erstreckt sich auf:

  • Wirkstoffe (oder Zwischenprodukte, falls gerechtfertigt) oder Hilfsstoffe;
  • Stoffe zur menschlichen oder tierärztlichen Verwendung;

jeweils durch chemische Synthese hergestellt oder aus natürlichen Quellen gewonnen oder durch Extraktion aus Rohstoffen oder durch Fermentation hergestellt werden.

Zur Bestimmung von Nitrosaminen wurde im April 2020 der Entwurf für Monographie (2.4.36) publiziert, der bis zum Juni 2020 kommentiert werden konnte und die eine Bestimmung an der angestrebten Konzentration von 0,03 ppm erlaubt.

Inhalt

  • Bewertungsbericht der EMA und daraus abzuleitende Maßnahmen und der derzeit vorgesehene Zeithorizont
  • Maßnahmen des EDQM
  • Aktivitäten des BfArM und nationale Maßnahmen
  • Bewertung der Maßnahmen und Konsequenzen für Wirkstoffhersteller, Antragsteller und Zulassungsinhaber
  • Das ein "Lessons-Learned-Papier" der EMA und Ausblick in die Zukunft

Zeitplan

Zeit Thema Referenten
10:00 - 12:00 Uhr Satelliten-Webinar: Der Valsartan-Skandal – Was haben wir gelernt? Eine Zwischenauswertung Prof. Dr. Markus Veit

Preise & Teilnahmebedingungen

275,- € > Aufzeichnung - Einzelbuchung
Am Tag des Live-Webinars bin ich verhindert und möchte daher dieses Webinar vorab als Aufzeichnung buchen.
Die Gebühr versteht sich pro Person zzgl. MwSt. und schließt ein: die einmalige Ansicht der Webinaraufzeichnung durch die uns benannte Person an einem selbstgewähltem Datum sowie den Erhalt der gezeigten Folien als druckfähige PDF-Datei. Zahlung nach Erhalt der Rechnung. Möchten Sie die Aufzeichnung vorab für mehrere Personen buchen, schreiben Sie uns Details dazu bitte unten im Feld Nachricht.

2000,- € > 10er Kontingentbuchung
pro Kontingent zzgl. MwSt.
Kombinieren Sie beliebig 10 Einzel-Webinare (je 90 Min.) aus den angebotenen Themen.

Das Kontingent ist firmenbezogen und kann von unterschiedlichen Mitarbeiter|Innen für verschiedene Themenbereiche genutzt werden. Der LogIn ist personenbezogen. Den Zeitpunkt der Ansicht bestimmt die buchende Person selbst. Das Kontingent kann innerhalb von zwei Jahren bei uns abgerufen werden.
Buchungsbeispiele:
- 10 verschiedene Einzel-Webinare werden von einer Person gebucht
- ein Einzel-Webinar wird von 10 Personen gebucht
- das Kontingent wird unter mehreren Personen aufgeteilt und auf verschiedene Themen angewendet

Die Gebühr schließt neben der Ansicht zehn einzelner Webinare über einen personenbezogenen Zugang auch den Erhalt der gezeigten Folien als druckfähige PDF-Datei ein. Zahlung nach Erhalt der Rechnung.

0,- € Abruf aus bestehendem Kontingent
Bitte geben Sie im Feld Nachricht unbedingt Ihre Rechnungsnummer an, die Sie bei Bestellung des 10er Kontingents erhalten haben. Sie erhalten zeitnah den Link zur Ansicht des Webinars zusammen mit dem PDF der Vortragsfolien.

Anmeldung:

Online: unter "Jetzt anmelden" in der Beschreibung der jeweiligen Veranstaltung.
Per Post an: ALPHATOPICS GmbH, Iglinger Straße 27, 86916 Kaufering
Fax an: +49 (0)8191 9737-131
E-Mail an: anmeldung(at)alphatopics.de.
Die Anmeldung wird durch unsere schriftliche Bestätigung rechtsverbindlich.

Allgemeine Geschäftsbedingungen und vollständige Teilnehmerinformationen:
Die vollständigen Allgemeinen Geschäftsbedingungen sowie Teilnehmerinformationen finden Sie unter www.alphatopics.de/agb/.

Auszugsweise gilt Folgendes: 
Wir behalten uns vor, die Veranstaltung aus wichtigen, von uns nicht zu vertretenden Gründen (z. B. plötzliche Erkrankung des Referenten, höhere Gewalt) abzusagen. In diesem Fall wird die Teilnahmegebühr in voller Höhe erstattet. 
Eine Stornierung der Anmeldung durch den Teilnehmer muss schriftlich, per Telefax oder E-Mail erfolgen.
Bei einer Stornierung der Teilnahme an der Webinarveranstaltung berechnen wir 50,- Euro Bearbeitungsgebühr.
Dies gilt nicht für den Fall, dass Sie eine Gutschrift wünschen, welche bei einer Teilnahme an einer Veranstaltung der Alphatopics GmbH in der Zukunft verrechnet werden kann.
Selbstverständlich akzeptieren wir ohne zusätzliche Kosten einen Ersatzteilnehmer, dieser kann zu jedem Zeitpunkt benannt werden. Der Veranstalter behält sich Themen- sowie Referentenänderungen vor.
Zahlungsbedingungen: Rechnungen sind zahlbar ohne Abzug nach Erhalt der Rechnung. Der LogIn für die Teilnahme wird Ihnen 2 Tage vor der Veranstaltung mit allen wichtigen Informationen und detaillierten technischen Hinweisen, wie Sie an dem Webinar teilnehmen können, per E-Mail bekannt gegeben. Der Zahlungseingang wird nicht bestätigt.

Technische Vorraussetzungen bei Live-Webinaren:

Für die Teilnahme an Webinaren benötigen Sie einen Computer mit Internetzugang sowie Telefon.

Bitte beachten Sie:

Wie kann ich über Mac oder PC an einem Online-Webinar oder Training teilnehmen?

Die Teilnahme ist einfach und dauert nur ein paar Sekunden:

Klicken Sie einfach auf die Teilnahme-URL in Ihrer Einladung. Sie werden sofort mit der Sitzung verbunden. Falls Sie einem Webinar oder einer Schulungssitzung beitreten möchten, denken Sie daran, sich vorher zu registrieren. (Den Link zur Registrierung finden Sie in Ihrer Einladungs-E-Mail.)

Am Tag des Webinars können Sie sich ab 15 Minuten vor Beginn über den zweiten Link, den Sie nach der Registrierung in einer gesonderten E-Mail erhalten haben im Raum einloggen. Klicken Sie auf den Link – das System startet automatisch. Klicken Sie bei Aufforderung auf Ja oder Immer (oder auf einem Mac auf Vertrauen), um den Download zu akzeptieren.

Wählen Sie sich telefonisch mit der Nummer, die auf Ihrem Bildschirm erscheint, in das Webinar ein. Bitte geben Sie nach Aufforderung den Zugriffscode sowie die Ihnen zugewiesene Teilnehmer-ID mit # ein!!! Nur so ist eine korrekte Zuordnung Ihrer Anmeldedaten sichergestellt und der Referent kann Ihnen persönlich während des Webinars Ihre Fragen auch beantworten.

Teilnehmer, die die Audiofunktionen unter Verwendung von VoIP verwenden möchten, benötigen eine schnelle Internetverbindung, ein Mikrofon und Lautsprecher. (Ein USB-Headset wird empfohlen.)

Im Chat haben Sie jederzeit die Möglichkeit, Fragen zu stellen. Diese werden dann von den Referenten beantwortet.

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Satelliten-Webinar: Der Valsartan-Skandal - Was haben wir gelernt? Eine Zwischenauswertung Anmeldung

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